信使RNA(mRNA)疫苗在传染病预防和肿瘤免疫治疗等方面具有重要的应用价值。然而，如何安全有效地利用先天免疫来刺激产生强大、持久的适应性免疫保护仍是一项严峻的挑战。有鉴于此，中国科学院杭州医学研究所谭蔚泓院士和张鹏晖研究员构建了刺激响应性二价电离脂质(srBiv iLPs)库，其具有能够响应酯酶、H2O2、细胞色素P450、碱性磷酸酶、硝基还原酶或谷胱甘肽(GSH)的智能分子模块，可利用生理信号触发快速的脂质降解，以促进mRNA翻译，并通过活性氧(ROS)介导的促进作用诱导产生强大的抗肿瘤免疫。
本文要点：
（1）经皮下接种后，酯酶响应性疫苗(eBiv-mVac)会被迅速内化，并被转运至引流淋巴结内，随后在富含酯酶的抗原提呈细胞中发生快速脱笼和自降解，释放足够的mRNA以用于抗原翻译和大量的反应性醌甲基化物来提高ROS水平。研究发现，该策略能够激活先天免疫，以增强T细胞应答，促使大量的抗原特异性CD8+ T细胞循环并浸润到肿瘤内(>1000倍，与未接种疫苗的对照组相比)，从而可通过协调先天免疫和适应性免疫控制肿瘤的生长。
（2）实验结果表明，该疫苗接种策略能够与免疫检查点阻断疗法相协同，显著放大抗原特异性CD8+ T细胞的数量和功能，进而可在异种移植肿瘤模型和肿瘤转移模型中产生强大的全身性抗肿瘤疗效，并显著延长生存期，实现较高的肿瘤完全缓解率。综上所述，该研究构建的刺激响应型mRNA递送平台有望能够为设计用于癌症免疫治疗的强效疫苗提供一个新的范式，该平台在基因编辑、蛋白质替代和细胞工程等方面具有广阔的应用前景。
Linying Dong. et al. Stimuli-Responsive mRNA Vaccines to Induce Robust CD8+ T Cell Response via ROS-Mediated Innate Immunity Boosting. Journal of the American Chemical Society. 2024
DOI: 10.1021/jacs.4c04331
https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.4c04331
