用于治疗癌症的抗体-药物偶联物(ADC)可将具有细胞毒性的有效载荷选择性递送至肿瘤细胞，并同时保护正常组织。在体内，多种与肿瘤相关和非相关的过程会作用于ADC及其释放的有效载荷，从而影响对肿瘤和正常组织的递送，导致较差的治疗窗。具有标记载荷的ADC能够实现组织分布和组织特异性药理作用之间的同步关联，从而能够在临床前研究和临床应用中改善肿瘤选择性给药。然而，能够标记小分子而不破坏其药理活性的方法目前仍然较少。有鉴于此，美国基因泰克公司Jack D. Sadowsky和C. Andrew Boswell设计了一种生物正交转换方法，其能够将ADC有效载荷上的放射性标记无痕移除。

本文要点：

（1）实验以强效的DNA损伤剂（吡咯苯二氮卓(PBD)二聚体）为例，将其作为靶向肺肿瘤细胞的抗体偶联物进行递送。研究者通过一种新型的反式环辛烯(TCO)笼化的对氨基苯基(PAB)连接子将放射性金属螯合基团DOTA连接到PBD上，以稳定地降低载荷活性，并且能够通过SPECT-CT成像或γ计数仪分析其在荷瘤小鼠体内的生物分布。

（2）TCO-PAB-DOTA与四嗪反应后，标记会被去除以暴露未修饰的PBD二聚体，进而能够在体外和小鼠异种移植模型中产生有效的肿瘤细胞杀伤作用。综上所述，该研究开发的可转换抗体放射性药物偶联物(ArDC)能够实现诊断治疗两种功能的集成和解耦，其在标记状态下可以作为有效载荷递送的诊断工具，也能够按需切换为治疗制剂(ADC)。

Pragya Adhikari. et al. On Demand Bioorthogonal Switching of an Antibody-Conjugated SPECT Probe to a Cytotoxic Payload: from Imaging to Therapy. Journal of the American Chemical Society. 2024

DOI: 10.1021/jacs.4c03529

https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.4c03529