蛋白质水解靶向嵌合体(PROTAC)介导的癌蛋白降解是一种有效的肿瘤治疗策略。然而，目前PROTACs的临床应用仍会受到水溶性差以及脱靶不良反应等问题的阻碍。有鉴于此，华南理工大学袁友永研究员开发了一种超声(US)激活的PROTAC前药（NP_Ce6+PRO），以通过时空可控的方式实现高效的声免疫治疗。

本文要点：

（1）超声辐照具有穿透深层组织的能力，可激发Ce6产生ROS，促进声动力治疗(SDT)，并诱导免疫原性细胞死亡(ICD)。与此同时，产生的ROS可通过ROS响应机制切割酮缩硫醇(TK)连接子，进而能够在深部组织中实现PROTAC前药的按需激活。

（2）实验结果表明，激活的前药会导致靶蛋白BRD4发生降解，并且能够同时逆转与SDT过程相关的PD-L1表达上调。在裸鼠原位胰腺癌模型中，NP_Ce6+PRO联合超声刺激可有效抑制肿瘤的生长。

Ye Liu. et al. Ultrasound-Activated PROTAC Prodrugs Overcome Immunosuppression to Actuate Efficient Deep-Tissue SonoImmunotherapy in Orthotopic Pancreatic Tumor Mouse Models. Nano Letters. 2024

DOI: 10.1021/acs.nanolett.4c02287

https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.nanolett.4c02287