放射免疫治疗能够利用电离辐射(IR)的免疫刺激特性来增强抗肿瘤效应，为治疗侵袭性肿瘤(如黑色素瘤)提供了新的契机。然而，IR剂量沉积不足和实体瘤的免疫抑制性微环境(TME)等因素仍会严重限制放射免疫治疗的疗效。有鉴于此，重庆大学李孟桓教授、罗忠教授和浙江大学王福俤教授开发了一种基于多功能融合脂质体(Lip@AUR-ACP-aptPD-L1)的程序化序贯治疗策略，以克服实体瘤固有的放射免疫治疗抗性。

本文要点：

（1）该融合脂质体负载了含金的金诺芬(AUR)，其脂质膜中插入了多元门控适配体组合(ACP)和PD-L1适配体，可通过选择性膜融合将ACP转移到细胞表面，增强靶向黑色素瘤的AUR递送。研究发现，AUR能够放大IR诱导的黑色素瘤细胞免疫原性死亡，以释放抗原和损伤相关的分子模式（如三磷酸腺苷(ATP)），从而触发适应性抗肿瘤免疫。

（2）实验结果表明，AUR增敏的放疗可以上调基质金属蛋白酶-2(MMP-2)的表达，其能够与释放的ATP相联合以通过类“和”逻辑门控操作过程(AND-gate)激活ACP，触发工程化胞嘧啶-磷酸-鸟嘌呤适配体基免疫佐剂(eCpG)的原位释放，进而刺激树突状细胞介导的T细胞启动。此外，AUR也能够抑制肿瘤固有的血管内皮生长因子信号通路，从而减少免疫抑制性细胞的浸润，促进形成抗肿瘤TME。综上所述，该研究工作能够为实体瘤的临床治疗提供新的思路。

Xijiao Ren. et al. Programmable melanoma-targeted radioimmunotherapy via fusogenic liposomes functionalized with multivariate-gated aptamer assemblies. Nature Communications. 2024

https://www.nature.com/articles/s41467-024-49482-9