β淀粉样蛋白(Aβ)肽的积累是阿尔茨海默病(AD)的主要标志，其在AD的发病机制中具有至关重要的作用。已有研究表明，富含β-片层结构的结构寡聚物与神经元细胞器损伤有关。要解决这一问题，需要开发能够抑制肽聚集或分解已形成低聚物的药物以实现有效的抗聚集AD治疗。有鉴于此，浙江大学周如鸿教授、苏州大学谌宁教授和杨再兴教授设计了一种双功能纳米抑制剂，以靶向聚集驱动力和淀粉样纤维的空间结构。

本文要点：

（1）实验利用内嵌金属富勒烯Gd@C₈₂优异的结构稳定性和易于剪裁的能力引入了所需的氢结合位点和带电基团。研究发现，功能化的Gd@C₈₂纳米粒子(f-Gd@C₈₂ NPs)可以重新定向多肽自组装以形成无序的off-pathway物种，阻碍原纤维的早期生长，分解已形成的有序原纤维和成熟的Aβ原纤维。因此，该策略能够减轻Aβ肽诱导的神经元细胞毒性，并且可以在原代神经元模型中挽救神经元死亡和突触丢失。

（2）该功能化修饰可以显著改善f-Gd@C₈₂纳米粒子的分散性，从而大大提高其生物利用度。实验结果表明，f-Gd@C₈₂纳米粒子可在多种细胞系中表现出良好的细胞相容性，并且能够穿透小鼠的血脑屏障。此外，研究者也通过大规模分子动力学模拟阐明了f-Gd@C₈₂纳米粒子抑制和分解Aβ聚集的机制。综上所述，该研究设计的策略可以成功地克服其他纳米候选物过于依赖疏水相互作用或光热转换性质的局限性，能够有效抑制甚至逆转Aβ聚集，有望为开发抗AD药物提供一条新的可行途径。

Xiuhua Yin. et al. Rational Design of Dual-Functionalized Gd@C82 Nanoparticles to Relieve Neuronal Cytotoxicity in Alzheimer’s Disease via Inhibition of Aβ Aggregation. ACS Nano. 2024

DOI: 10.1021/acsnano.3c08823

https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acsnano.3c08823