放射治疗(RT)是肿瘤（尤其是晚期头颈部鳞状细胞癌(HNSCC)）临床治疗的主要选择之一。华东师范大学徐志爱教授、张文教授和中国科学院上海药物研究所于海军研究员揭示了溴结构域蛋白4(BRD4)-RAD51相关蛋白1(RAD51AP1)轴在HNSCC放疗增敏中的关键作用，并通过将蛋白水解靶向嵌合体(PROTAC)前药(BPA771)和二氧化铪(HfO₂)纳米颗粒进行集成，构建了一种多功能纳米增敏剂(RPB7H)，其可通过下调BRD4-RAD51AP1通路使得HNSCC肿瘤对RT敏感。

本文要点：

（1）静脉给药后，RPB7H纳米颗粒可通过识别在肿瘤中过表达的神经纤毛蛋白-1以选择性地聚集在肿瘤组织中，并被肿瘤细胞内化。研究发现，HfO₂纳米颗粒可通过放大X射线沉积、加剧DNA损伤以及促进氧化应激等机制增强放疗的效果。与此同时，RT诱导的H₂O₂分泌也可以激活BPA771，进而导致BRD4降解和RAD51AP1失活，以抑制RT诱导的DNA损伤修复。

（2）实验结果表明，该多功能纳米增敏剂能够在X射线的照射下有效抑制小鼠模型的HNSCC肿瘤生长。综上所述，该研究开发了一种基于PROTAC前药、通过靶向BRD4-RAD51AP1轴的放疗增敏策略，有望为增强放疗和实现更有效的HNSCC治疗提供一个新的途径。

Shunan Zhang. et al. PROTAC Prodrug-Integrated Nanosensitizer for Potentiating Radiation Therapy of Cancer. Advanced Materials. 2024

DOI: 10.1002/adma.202314132

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/adma.202314132