脂质纳米颗粒（LNPs）的开发使信使核糖核酸疫苗的临床应用取得了成功。然而，揭示核心成分可电离脂质（IL）的设计原理，提高LNP的递送效率和器官靶向性，仍然是一个艰巨的挑战。中山大学陈永明和刘志佳报道了一种在温和条件下使用Ugi四组分反应（Ugi-4CR）在一步化学中调节IL的强大策略。

本文要点

（1）研究通过多维方法简单有效地建立了一个的大型新结构IL库，能够确定通过配制的LNP递送mRNA的最佳IL。因此，研究发现，遵循不同的给药途径，调节ILs的骨架可改变从肝脏到脾脏的信使核糖核酸递送中的器官特异性和强大的转染。

（2）研究还制备了一系列异构IL，并发现异构体对LNP的mRNA递送性能非常重要。此外，由于在Ugi-4CR反应中形成了双酰胺键，LNP内的IL可以在分子间形成氢键，促进LNP的胶体稳定性。

（3）这项工作为快速发现和合理设计IL候选物提供了线索，有助于mRNA疗法的应用。

Zepeng He, et al. A Multidimensional Approach to Modulating Ionizable Lipids for High-Performing and Organ-Selective mRNA Delivery. Angew. 2023

DOI：10.1002/anie.202310401

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/anie.202310401