放射治疗是胶质母细胞瘤（GBM）治疗的主要手段；然而，耐药性的发展阻碍了放疗的疗效，这表明需要额外的治疗策略。第四军医大学Jintao Gu、Meng Li和Wei Lin在接受放射治疗的小鼠的原位肿瘤中进行了体内功能丧失全基因组CRISPR筛查，以鉴定与放射治疗相关的合成致死基因。

本文要点

（1）通过功能筛选和转录组分析，谷胱甘肽合成酶（GSS）被发现是通过铁死亡引起的辐射抗性的潜在调节因子。高GSS水平与胶质瘤患者的不良预后和复发密切相关。机制研究表明，GSS与抑制放疗诱导的神经胶质瘤细胞铁死亡有关。GSS的耗竭导致谷胱甘肽（GSH）合成的破坏，从而导致GPX4的失活和铁的积累，从而在放射治疗时增强了对铁死亡的诱导。

（2）此外，为了克服CRISPR编辑广泛治疗性翻译的障碍，研究报道了一种以前未鉴定的基因组编辑递送系统，其中Cas9蛋白/sgRNA复合物被装载到Angiopep-2（Ang）和反式转录激活剂（TAT）肽双重修饰的细胞外囊泡（EV）中，其不仅靶向血脑屏障（BBB）和GBM，而且可渗透血脑屏障并穿透肿瘤。

（3）封装EVs显示出GBM组织靶向能力，可使GSS基因编辑效率高达67.2%。这些结果表明，无偏见的基因筛选和基于CRISPR-Cas9的基因治疗相结合，对于识别潜在的合成致死基因，并进而确定治疗靶点是可行的。

Xiao Liu, et al. Engineered Extracellular Vesicle-Delivered CRISPR/Cas9 for Radiotherapy Sensitization of Glioblastoma. ACS Nano. 2023

DOI：10.1021/acsnano.2c12857

https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acsnano.2c12857