共价结合的靶蛋白分子被广泛用作活性探针和共价药物，然而这些共价抑制剂的性能往往受到功效和风险悖论的影响，这需要在反应性和选择性之间取得平衡。当靶向蛋白质-蛋白质相互作用时，由于其低连接性和不明确的反应性，导致其极具挑战性。在这里，清华大学Xiang Yu从数万亿硫（VI）氟化物交换（SuFEx）修饰的寡核苷酸中发现蛋白质-蛋白质相互作用的共价抑制剂。

本文要点：

1) 通过体外选择SuFEx，作者鉴定了共价抑制剂，该抑制剂在其蛋白-蛋白相互作用界面上将SARS-CoV-2刺突蛋白的不同残基与人类血管紧张素转化酶2交联。此外，作者针对人补体C5蛋白分离出一套单独的共价抑制剂。

2) 在这两种情况下，作者都观察到结合亲和力和交联反应性之间存在明显的脱节，这表明通过体外选择SuFEx实现目标反应性的直接搜索对于发现具有高选择性的共价抑制剂至关重要。

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Zichen Qin et.al Discovering covalent inhibitors of protein–protein interactions from trillions of sulfur(VI) fluoride exchange-modified oligonucleotides Nature Chemistry 2023

DOI: 10.1038/s41557-023-01304-z

https://doi.org/10.1038/s41557-023-01304-z