多药耐药性（MDR）是肿瘤化疗失败的主要原因，基因治疗则是逆转MDR的良好手段。然而，传统的基因治疗只调节MDR相关蛋白的表达，几乎不影响其现有功能，从而限制了肿瘤治疗的效率。郑州大学张开翔和Zhenzhen Guo设计了一种光活化DNA纳米药物(MCD@TMPyP₄@DOX），可通过下调MDR相关基因和线粒体靶向光动力疗法（PDT）来提高肿瘤化学敏感性。

本文要点

（1）该自组装DNA纳米药物可编码粘蛋白1（MUC1）适体和细胞色素C（CytC）适体，以促进其选择性靶向肿瘤细胞中的线粒体；其还可以编码P-gp脱氧核酶，以在Mg²⁺辅因子的帮助下特异性切割底物并沉默MDR1 mRNA。

（2）在近红外（NIR）光照射下，PDT产生活性氧（ROS），从而可精确地损伤肿瘤细胞的线粒体并破坏单链DNA（ssDNA）以激活MCD@TMPyP₄@DOX自分解以释放DOX和DNAzyme。

（3）该纳米药物能够下调P-gp的表达，同时减少P-gp泵出药物的ATP，改善基因治疗的潜伏期，并协同减少DOX流出，从而使肿瘤化疗敏感。研究设想，这种基于损伤线粒体的基因调节DNA纳米药物有望为增敏肿瘤化疗提供重要的前景。

Danyu Wang, et al. Photoactivated DNA Nanodrugs Damage Mitochondria to Improve Gene Therapy for Reversing Chemoresistance. ACS Nano. 2023

DOI：10.1021/acsnano.3c04002

https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acsnano.3c04002