蛋白水解靶向嵌合体(PROTAC)是一种有翻译后蛋白质降解能力的新型药理学模式。然而，脱靶诱导的非预期组织效应和其内在的“钩效应”也严重阻碍了PROTAC生物技术的发展。有鉴于此，国家纳米科学中心王浩研究员、安红维副研究员和哈尔滨医科大学徐万海教授开发了一种在细胞内制备、具有中心辐状降解网络的Nano-PROTACs，其可在肿瘤中实现有效的剂量依赖性蛋白质降解。

本文要点：

（1）该PROTAC前体可由肿瘤细胞内较高的GSH浓度所触发，并随后通过分子间氢键相互作用以原位自组装成Nano-PROTACs。纤维状Nano-PROTACs可形成有效的多元配合物和具有多结合位点的E3连接酶降解网络，从而实现具有“反钩效应”的剂量依赖性蛋白质降解。

（2）在体外，该Nano-PROTACs能够通过剂量依赖性方式降解感兴趣的可变蛋白(POI)，如表皮生长因子受体(EGFR)和雄激素受体(AR)等，降解率为95%，效力长达72小时。实验结果表明，Nano-PROTACs可在A549和LNCap异种移植小鼠模型中实现高达79%的体内剂量依赖性蛋白质降解，并显著抑制肿瘤的生长。综上所述，该研究通过原位自组装策略构建了一种Nano-PROTACs平台，有望进一步促进PROTAC技术实现精准的临床转化应用。

Ni-Yuan Zhang. et al. Nano Proteolysis Targeting Chimeras (PROTACs) with Anti-Hook Effect for Tumor Therapy. Angewandte Chemie International Edition. 2023

DOI: 10.1002/anie.202308049

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/anie.202308049