高表达程序性死亡配体1(PD-L1)且具有强免疫逃避能力的肿瘤微环境(TME)可通过不同免疫细胞和基质细胞之间的相互调节得以维持，从而影响癌症免疫治疗的效果，尤其是具有免疫抑制性的M2表型肿瘤相关巨噬细胞(TAM)。将TAM复极化为M1表型可分泌促炎细胞因子和逆转TME的免疫抑制状态。然而，由复极化的TAM产生的活性氧(ROS)也是一把“双刃剑”，即ROS可通过增加凋亡调节性T(T_reg)细胞的比例而对CD8 T细胞产生更强的抑制作用。因此，仅仅使TMA发生复极化而忽略了对T细胞功能的影响的策略往往不足以产生足够的抗肿瘤免疫。有鉴于此，中山大学罗葆明教授和蔡佩娥研究员设计了一种多功能氧化还原响应性纳米平台NPs(M+C+siPD-L1)，其中包含toll样受体激动剂(M)，过氧化氢酶(C)和siPD-L1，并能够协同调节TAM和T细胞，以实现癌症免疫治疗效果的最大化。

本文要点：

（1）研究发现，NPs (M+C+siPD-L1)具有良好的生物相容性和在肿瘤内积累的效率。在体外实验中，NPs =(M+C+siPD-L1)可同时将TAM重极化为M1表型、水解多余的ROS和降低肿瘤细胞上的PD-L1表达，从而恢复被T_reg细胞抑制的CD8 T细胞的功能。

（2）在原位Hepa1-6和4T1荷瘤小鼠模型中，NPs(M+C+siPD-L1)均能有效地激活全身抗肿瘤免疫，抑制肿瘤生长。综上所述，该研究证明了复极化TAM、水解多余的ROS和抑制PD-L1的表达是一种能够有效增强癌症免疫治疗的协同方法。

Wenyue Zhang. et al. Multifunctional Redox-Responsive Nanoplatform with Dual Activation of Macrophages and T Cells for Antitumor Immunotherapy. ACS Nano. 2023

DOI: 10.1021/acsnano.2c12498

https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acsnano.2c12498