开发蛋白水解靶向嵌合体（PROTACs）的一个挑战是建立一个适用于多种场景的通用平台，并且可以用于精确降解感兴趣的蛋白质（POIs）。受DNA框架的可寻址性、可编程性和刚性的启发，中国药科大学Yi Ma、卞金磊和Yueqing Gu开发了基于共价DNA框架的PROTACs（DbTACs），它可以通过简单的生物正交化学和自组装来进行高通量合成。

本文要点

（1）DNA四面体被用作模板，并且每个原子的空间位置被清除定义。因此，通过在模板上精确定位POI和E3连接酶的配体，配体间距可以从8 Å调整至57 Å。研究表明，配体之间具有最佳连接体长度的DbTAC具有更高的降解能力和更强的结合亲和力。

（2）具有三价配体组装的双特异性DbTAC（bis-DbTAC）具有对蛋白质亚型的高度选择性降解能力。当使用各种类型的弹头（小分子、抗体和DNA基序）时，DbTAC在降解不同靶标方面表现出强大的功效，包括位于不同细胞区室的蛋白激酶和转录因子。

（3）总的来说，利用模块化DNA框架偶联底物产生了一个通用平台，它不仅提供了对降解剂设计原理的深入了解，而且为指导药物发现提供了一种很有前途的策略。

Li Zhou, et al. DNA framework-engineered chimeras platform enables selectively targeted protein degradation. Nature Communications. 2023

DOI：10.1038/s41467-023-40244-7

https://www.nature.com/articles/s41467-023-40244-7