三阴性乳腺癌（TNBC）的治疗药物渗透性差，T细胞浸润有限，免疫抑制肿瘤微环境强，是药物输送和免疫治疗（包括程序性细胞死亡配体-1抗体（抗PD-L1））的主要障碍。转化生长因子（TGF）-β是肿瘤相关成纤维细胞（CAF）和肿瘤细胞产生的一种重要细胞因子，有助于形成病理性血管、致密的肿瘤基质和强大的免疫抑制肿瘤微环境（TME）。中国药科大学尹莉芳和霍美蓉精心构建了一个纳米药物平台（HA-LSL/siTGF-β），该平台具有双重靶向性，还具有透明质酸酶（HAase）和谷胱甘肽（GSH）触发的控制释放行为，可以有效地递送TGF-β小干扰RNA（siTGF-β）。

本文要点

（1）siTGF-β纳米系统可有效地沉默活化的NIH 3T3细胞和4T1细胞中的TGF-β相关信号通路。这首先是通过CD44介导的摄取，然后是由内/溶酶体中的HAase介导的快速逃逸，以及由细胞质中高GSH浓度介导的siRNA释放来实现的。

（2）通过同时沉默基质细胞和肿瘤细胞中的TGF-β，HA-LSL/siTGF-β显著减少了基质沉积，促进了用于TME深度重塑的纳米药物的渗透，改善了氧合、T细胞浸润和随后的抗PD-L1深度渗透。TGF-β的双重抑制可以促进血管正常化，抑制上皮-间充质转化（EMT），并进一步改造免疫抑制性TME。

（3）此外，在TME中还能观察到免疫抑制细胞如调节性T细胞和骨髓来源的抑制细胞的比例降低。基于这种纳米系统对肿瘤微环境的全面重塑，随后的抗PD-L1治疗引发了强大的抗肿瘤免疫。具体而言，该系统能够抑制原发性和远端肿瘤的生长，同时防止肿瘤转移到肺部。因此，双靶向siTGF-β纳米系统与抗PD-L1的结合有望成为一种增强对富含基质的TNBC的抗肿瘤免疫治疗的新方法。

Mengmeng Yang, et al. Synchronous targeted delivery of TGF-β siRNA to stromal and tumor cells elicits robust antitumor immunity against triple-negative breast cancer by comprehensively remodeling the tumor microenvironment. Biomaterials. 2023

DOI：10.1016/j.biomaterials.2023.122253

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0142961223002612