代谢异常引发的慢性肝损伤和炎症会激活肝星状细胞（HSC），导致纤维化和实质功能障碍，最终导致非酒精性脂肪性肝炎（NASH）等疾病。不幸的是，由于在解决纤维化和恢复细胞外基质（ECM）稳态方面的挑战，目前还没有能够有效治疗NASH的获批药物。上海交通大学章雪晴和新泽西理工学院Xiaoyang Xu使用两种公认的NASH小鼠模型发现了在该疾病模型中，纤维化肝脏中白细胞介素-11（IL-11）会显著上调。

本文要点

（1）为了利用这一信号通路，作者开发了一种纳米颗粒（NP）辅助的RNA干扰方法，该方法专门靶向活化的HSC（aHSC），阻断IL-11/ERK信号以调节HSC转分化和纤维化重塑。在这以策略中，作者还筛选出了最有效的NP，命名为NP-AEAA，其在患有NASH的纤维化肝脏中显示出增强的积聚能力，并且主要在aHSC中富集。

（2）作者进一步研究了可靶向aHSC并包载了小干扰RNA（siRNA）（对IL11或其同源受体IL11ra1）的NP-AEAA（siIL11@NP-AEAA或siIL11ra1@NP-AEAA）用于解决纤维化和NASH的治疗能力。

（3）结果表明siIL11@NP-AEAA和siIL11ra1@NP-AEAA在两种公认的NASH小鼠模型中有效抑制HSC活化并解决纤维化和炎症。尤其是siIL11ra1@NP-AEAA，在减少肝脏脂肪变性和纤维化以及恢复肝功能方面，显示出优于siIL11@NP-AEAA的效果。这些结果构成了一种针对纤维化肝脏中aHSC的IL-11信号通路的靶向纳米颗粒siRNA治疗方法，为NASH和其他疾病提供了一种有前景的治疗干预策略。

Chenshuang Zhang, et al. Nanoparticle-Mediated RNA Therapy Attenuates Nonalcoholic Steatohepatitis and Related Fibrosis by Targeting Activated Hepatic Stellate Cells. ACS Nano. 2023

DOI：10.1021/acsnano.3c03217

https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acsnano.3c03217