蛋白质水解靶向嵌合体（PROTAC）是一种新兴的药理学模式，具有创新的翻译后蛋白质降解能力。然而，脱靶诱导的非预期组织效应和内在的“hook效应”阻碍了PROTAC生物技术的成熟发展。国家纳米科学中心王浩、Hong-Wei An和哈尔滨医科大学徐万海报道了一种细胞内制造的纳米蛋白水解靶向嵌合体（nano-PROTACs）模式，该模式具有中心轮辐降解网络，可用于在肿瘤中实现有效的剂量依赖性蛋白质降解。

本文要点

（1）PROTAC前体由肿瘤细胞内较高的GSH浓度触发，随后通过分子间氢键相互作用原位自组装成纳米PROTAC。纤维状纳米PROTAC可以形成多结合位点的有效多聚复合物和E3连接酶降解网络，实现具有“anti-hook效应”的剂量依赖性蛋白质降解。

（2）研究验证了，纳米PROTAC可以剂量依赖性方式降解表皮生长因子受体（EGFR）和雄激素受体（AR），其降解率为95%，体外持久效力可达72小时。

（3）纳米PROTAC在A549和LNCap异种移植物小鼠模型中分别实现了高达79%的体内剂量依赖性蛋白质降解和肿瘤生长抑制。纳米PROTAC利用原位自组装策略，为促进PROTAC的精确临床转化应用提供了一个可推广的平台。

Ni-Yuan Zhang, et al. Nano Proteolysis Targeting Chimeras (PROTACs) with Anti-Hook Effect for Tumor Therapy. Angew. 2023

DOI：10.1002/anie.202308049

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/anie.202308049