尽管癌症治疗已取得了一系列重要进展，但免疫检查点阻断(ICB)疗法往往只能在小部分患者群体中实现有效的肿瘤缓解，因此亟需对ICB耐药性的产生机制进行探究。通过研究对ICB不敏感的肿瘤模型，浙江大学夏宏教授发现顺铂能够增强PD-L1阻断的抗肿瘤作用，并上调Ariadne RBR E3泛素蛋白连接酶1(ARIH1)在肿瘤中的表达。

本文要点：

（1）Arih1过表达会促进细胞毒性T细胞浸润，抑制肿瘤生长，增强PD-L1阻断。ARIH1可介导DNA-PKcs的泛素化和降解，以激活被cGAS蛋白的磷酸化模拟突变体T68E/S213D阻断的STING通路。

（2）通过高通量药物筛选，研究者进一步发现ACY738（细胞毒性比顺铂更低）可有效上调ARIH1和激活STING信号，使肿瘤对PD-L1阻断更加敏感。综上所述，该研究工作阐明了肿瘤可通过ARIH1和ARIH1-DNA-PKcs-STING信号通路的缺失以介导产生对ICB的耐药性，并证明了激活ARIH1是提高癌症免疫治疗效果的有效策略。

Xiaolan Liu. et al. ARIH1 activates STING-mediated T-cell activation and sensitizes tumors to immune checkpoint blockade. Nature Communications. 2023

https://www.nature.com/articles/s41467-023-39920-5