铁死亡是一种程序性细胞死亡过程，可对多种癌症细胞产生有效损伤。然而，研究发现铁死亡期间持续的氧化应激可以上调无嘌呤/无嘧啶核酸内切酶1（APE1）蛋白，该蛋白则可诱导治疗耐药性（“铁死亡耐药性”），导致治疗结果不令人满意。为了解决APE1诱导的治疗耐药性，湖南大学宋国胜开发了GSH/APE1级联激活的治疗纳米平台（GAN）。

本文要点

（1）具体而言，GAN由DNA功能化的超小氧化铁纳米颗粒自组装而成，并进一步负载了药物分子（drug-GAN）。而在肿瘤微环境中，GSH触发的GAN分解可以“开启”GAN的催化作用，诱导高效的脂质过氧化（LPO）以实现铁死亡作用，而在这过程中APE1得到了上调。

（2）随后，上调的APE1可以进一步触发精确的药物释放，以克服铁死亡耐药性，并诱导恢复纳米平台的近红外荧光，从而对APE1的动力学进行成像。

（3）适应性药物释放可也以通过提高细胞内ROS产量和增加DNA损伤来克服APE1上调的不利影响，以抵消APE1的抗氧化和DNA功能修复，以实现铁死亡。此外，在肿瘤中过表达的GSH和上调的APE1作为刺激的情况下，铁死亡对肿瘤的治疗特异性大大提高，并将正常组织中的非特异性催化激活和过量药物释放降至最低。最后，从阴性到阳性的可切换MRI造影与铁死亡激活同步，这有利于监测铁死亡过程。

Renye Yue, et al. GSH/APE1 Cascade-Activated Nanoplatform for Imaging Therapy Resistance Dynamics and Enzyme-Mediated Adaptive Ferroptosis. ACS Nano. 2023

DOI：10.1021/acsnano.3c03443

https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acsnano.3c03443