尽管蛋白水解靶向嵌合体（PROTACs）具有巨大的治疗前景，但由于蛋白质的易降解特性和连接酶介导脱靶效应，该方法的潜在毒性仍是亟需解决的问题。精确操控PROTACs的降解活性有望最大限度地减少潜在的毒性和副作用。亚利桑那大学Wei Wang开发了一种生物正交按需前药策略（即点击释放型“crPROTACs”），该策略可实现PROTAC前药的靶向激活，并选择性地在癌症细胞中释放PROTAC。

本文要点

（1）通过将生物正交反式环辛烯（TCO）基团偶联到VHL E3泛素连接酶的配体上，作者设计合成了非活性PROTAC前药TCO-ARV-771和TCO-DT2216。

（2）四嗪（Tz）修饰的RGD肽c（RGDyK）-Tz靶向癌症细胞中的整合素αvβ3生物标记物，因此可作为点击释放PROTAC前药的激活成分，以实现癌症细胞中目标蛋白（POI）的靶向降解。

（3）研究结果表明，PROTAC前药以整合素αvβ3依赖的方式选择性激活，产生PROTAC，其降解癌症细胞中的POI。因此，crPROTAC策略有望成为通过泛素蛋白酶体途径诱导选择性癌症细胞死亡的通用非生物方法。

Mengyang Chang, et al. Bioorthogonal PROTAC Prodrugs Enabled by On-Target Activation. JACS. 2023

DOI：10.1021/jacs.3c05159

https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.3c05159