肿瘤细胞的氧化还原异质性已成为导致传统光动力疗法（PDT）失败的关键因素之一。探索一种独特的治疗策略来解决异质性困境是一项有吸引力但极具挑战性的任务。基于此，四川大学的巩长旸教授团队制备了一种在纳米结构和细胞内递送中具有空间排列特性的多刺激响应性纳米CRISPR（Must-nano），以克服肿瘤特异性可激活PDT在遗传和表型水平上的氧化还原异质性。

本文要点：

（1）Must-nano由一个靶向缺氧诱导因子-1α（HIF-1α）的氧化还原敏感核心负载CRISPR/Cas9和一个由氯蛋白e6（Ce6）锚定的合理设计的多重响应外壳组成。

（2）得益于结构和功能的完美协调，Must-nano避免了CRISPR/Cas9系统的酶/光降解，并发挥延长循环、精确的肿瘤识别和级联反应性能，以克服肿瘤外/细胞内屏障。

（3）在内化到肿瘤细胞中后，Must-nano可以在氧化还原信号的刺激下进行透明质酸酶触发的自分解、电荷逆转和快速内体逃逸，然后进行Ce6和CRISPR/Cas9的位点特异性释放和空间异步递送，它不仅通过完全破坏HIF-1α来改善肿瘤对氧化应激的脆弱性，而且通过谷胱甘肽耗竭来破坏固有的抗氧化机制，从而将氧化还原异质性细胞均匀化为氧化应激敏感的细胞亚群。

（4）在激光照射下，Must-nano最终表现出最佳的放大氧化损伤的效力，在体外和体内有效抑制氧化还原异质性肿瘤的生长和缺氧存活。总的来说，这种氧化还原均化策略显著提高了PDT的疗效，并为在开发抗肿瘤疗法中克服肿瘤氧化还原异质性提供了一种很有前途的策略。

Jin Yang, Liping Bai, Meiling Shen, Xinyu Gou, Zhongzheng Xiang, Shuang Ma, Qinjie Wu, and Changyang Gong. A Multiple Stimuli-Responsive NanoCRISPR Overcomes Tumor Redox Heterogeneity to Augment Photodynamic Therapy. ACS Nano Article ASAP

DOI: 10.1021/acsnano.3c00940

https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acsnano.3c00940