对于细胞内靶标来说，内化的蛋白质/肽通常会被内体包裹降解，很难产生治疗效果。为了应对这一挑战，清华大学杜娟娟基于“组氨酸开关”原理，设计了可从内体逃逸到胞质溶胶的新型肽分子。

本文要点

（1）在这一设计中，作者用组氨酸取代阳离子细胞穿透肽（CPPs）中的Arg/Lys残基，获得了具有pH依赖的膜扰动活性肽。这些肽不会随机穿透细胞，但在细胞摄取后能够模仿CPPs的内体逃逸。

（2）利用具有高内吞逃逸能力的16残基肽（hsLMWP），作者进一步构建了模块化融合蛋白，并成功实现了多种蛋白货物的抗体靶向递送，包括促凋亡蛋白BID（BH3-相互作用域死亡激动剂）和Cre重组酶，使其进入多种癌症细胞类型的胞浆。

（3）动物实验表明，曲妥珠单抗-hsLMWP-BID融合物具有强大的抗肿瘤功效，并且不会产生明显的副作用。

Yan Zhao, et al. Engineered Histidine-Rich Peptides Enhance Endosomal Escape for Antibody-Targeted Intracellular Delivery of Functional Proteins. Angew. 2023

DOI：10.1002/anie.202304692

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/anie.202304692