β-淀粉样肽（Aβ）组装形成低聚物和原纤维与阿尔茨海默病的发病机制和进展密切相关。Aβ是一种变形肽，能够在肽形成的大量低聚物和原纤维中产生许多构象和折叠。这些特性阻碍了均匀、明确的Aβ低聚物的详细结构阐明和生物学表征。近日，加州大学Adam G. Kreutzer、James S. Nowick比较了源自中心和C-末端区域Aβ的两种不同共价稳定的同构三聚体结构、生物物理和生物学特性。
本文要点：
1) 作者通过X射线晶体学揭示了三聚体的结构，并表明每个三聚体形成球形十二聚体。溶液相和基于细胞的研究表明，这两种三聚体具有明显不同的组装和生物特性。一种三聚体形成小的可溶性低聚物，通过内吞作用进入细胞并激活capase-3/7介导的细胞凋亡，而另一种三聚物形成大的不溶性聚集体，积聚在外质膜上并通过细胞凋亡非依赖性机制引发细胞毒性。
2) 两种三聚体对全长Aβ的聚集、毒性和细胞相互作用也表现出不同的影响，其中一种三聚体比另一种更倾向于与Aβ相互作用。研究表明，这两种三聚体与全长Aβ的低聚物具有相同的结构、生物物理和生物学特征。两种三聚体不同的结构、组装和生物学特性为不同的Aβ三聚体如何组装并导致不同的生物学效应提供了一个模型，这有助于阐明Aβ低聚物之间的差异。
Adam G. Kreutzer et.al Probing differences among Aβ oligomers with two triangular trimers derived from Aβ PNAS 2023
DOI: 10.1073/pnas.2219216120
https://doi.org/10.1073/pnas.2219216120
