乏氧是人类疾病的常见标志，其主要特征为体内氧含量异常低。虽然乏氧对于许多小分子药物的影响是已知的，但它对包括信使RNA疗法在内的几类下一代药物的影响还有待进一步的研究。有鉴于此，北卡罗来纳大学教堂山分校Owen S. Fenton完成一项疗效和机制研究，详细说明了乏氧会如何影响细胞对使用4种不同化学性质的脂质纳米颗粒(LNPs, 在Moderna和辉瑞/BioNTech COVID-19疫苗中使用的药物递送载体)递送mRNA治疗的反应。

本文要点：

（1）在3个不同的细胞系中使用4种不同的LNPs进行处理后，实验对于不同的氧化状态会如何影响LNPs递送的mRNA表达、细胞结合、内体逃逸和细胞内ATP浓度进行了比较分析。研究发现，与常氧细胞相比，LNPs递送的mRNA在乏氧细胞会更少地表达为蛋白质。随后，研究者也确定了一种能够逆转乏氧对于LNPs递送的mRNA表达的负面影响的细胞再氧化通用方案。

（2）最后，实验通过荧光激活细胞分选、共聚焦显微镜和酶抑制的机制研究证明了mRNA表达的减少与细胞内ATP的减少相关，而非mRNA LNP摄取途径的差异。综上所述，该工作为探索乏氧对于LNP递送的mRNA表达的影响提供了一项全面的疗效和机制研究，并能够为开发用于治疗乏氧相关疾病的mRNA药物提供新的借鉴和参考。

Yutian Ma. et al. An Efficacy and Mechanism Driven Study on the Impact of Hypoxia on Lipid Nanoparticle Mediated mRNA Delivery. Journal of the American Chemical Society. 2023

DOI: 10.1021/jacs.3c02584

https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.3c02584