偏合成研究

1. Nature Chemistry：多功能水凝胶材料合成

牛津大学David J. Lunn，Hagan Bayley等通过单个或互穿聚合物制备了对多种外部刺激有反应的水凝胶材料，通过油包水结构的液滴实现了对不同的响应材料形成连续水凝胶材料。作者在该方法中通过将不同凝胶液滴进行人工排列，随后通过光聚合方法实现生成复杂结构的凝胶。通过加入不同响应作用的液滴，从而生成了规则排列的连续凝胶，组成了正交响应作用的聚合物。华盛顿大学Jonathan C. Barnes等对本工作进行评述，并在Nature Chemistry上刊发了本工作的新闻报道。

本文要点：

（1）在之前的工作中，牛津大学David J. Lunn，Hagan Bayley等实现了具有传感器应用前景、组织结构的2维、3维液滴网络，通过将液滴引入到含脂质的油体系中，通过在界面上形成单层油脂薄膜实现了对油包水液滴的稳定作用，在防止了多个油包水液滴的聚合后，单个液滴在界面上相互接触，并形成稳定的油脂双层膜，随后形成了水凝胶网络结构。当网络中的液滴具有多种性质，水凝胶展现出各种功能性。在本工作中，Lunn, Bayley等在之前的工作基础上实现了更进一步，将溶液相的液滴转变为多功能水凝胶，并且对多种外部刺激展现了很好的响应。

（2）合成方法。将N-异丙基丙烯酰胺（NIPAm）、N，N'-亚甲基双（丙烯酰胺）（MBA）、α-酮戊二酸形成油脂包裹的液滴，随后通过365 nm UV光激发两种前体分别聚合，并实现了将双层油脂破坏，并生成连续聚合物网络。在聚合反应后，产物在溶液中形成了单一结构的连续水凝胶材料。通过该方法能够将其他材料组装到水凝胶中。比如通过将对热敏感的Au和Ni纳米粒子组装到交联水凝胶中，在Au组装到水凝胶中实现了对热的响应，在Ni组装到水凝胶中实现了对磁场的响应。随后，作者对多种组成的水凝胶进行合成，合成了一种不对称的水凝胶传感器材料，在35 ℃~60 ℃中实现了控制形貌。

Florence G. Downs, et al. Multi-responsive hydrogelstructures from patterned droplet networks， Nat. Chem. 2020, 12, 363-371.

DOI：10.1038/s41557-020-0444-1

https://www.nature.com/articles/s41557-020-0444-1

2. Chem.Soc. Rev：仿贻贝水凝胶的设计原则和应用

香港城市大学王钻开教授对设计仿贻贝水凝胶的原则和相关应用进行了综述介绍。

本文要点：

（1）由于其具有独特的多种功能和能够操纵动态分子尺度的相互作用，仿贻贝的化学也为合理设计和合成新的水凝胶提出了许多新的策略。目前，仿贻贝水凝胶已在很多领域中被广泛应用，如生物医学工程，软电子器件和可穿戴生物传感器等等。

（2）在这篇综述中，作者首先讨论了天然贻贝和仿贻贝材料具有湿粘附性的基本相互作用机制和将其用于作为水凝胶材料的设计原则；随后对仿贻贝水凝胶的应用特别是在柔性电子和生物医学工程领域的相关进展进行了介绍，最后对这一多学科交叉领域的未来和面对的挑战进行了展望。

Chao Zhang. et al. Mussel-inspired hydrogels:from design principles to promisingapplications. Chemical SocietyReviews. 2020

DOI: 10.1039/c9cs00849g

https://pubs.rsc.org/en/content/articlelanding/2020/cs/c9cs00849g#!divAbstract

3. Adv. Funct. Mater综述：仿贻贝水凝胶用于自粘附生物电子学

西南交通大学鲁雄教授和美国西北大学丁永会教授对贻贝水凝胶及其在生物电子学领域中的应用进展进行了综述介绍。

本文要点：

（1）可穿戴和可植入式的生物电子设备正受到人们的广泛关注，它们在个性化医学方面也具有广阔的应用前景。现有的生物电子学设备一般依靠外部辅助与人体形成附着，因此其在实际应用中往往性能不够稳定。自粘附生物电子设备可以通过与组织产生共形接触以及提高信号检测的稳定性和保真度来改善这些问题然而，如何实现对柔软而潮湿的生物组织进行充分且长期的自粘附也是当前的一大研究挑战。

（2）仿贻贝的水凝胶的出现为设计自粘附生物电子学设备提供了一个有效的策略。除了自粘附性外，这种水凝胶还可以将多种功能特性集成到一体化的生物电子设备中，这对于医疗保健应用来说也具有重要意义。作者在文章中通过具体的讨论，对仿贻贝的自粘附生物电子设备及研究进展进行了介绍，包括贻贝粘附的机制；仿贻贝水凝胶的发展进程和它的自粘附性、电导率、韧性、透明度、自愈性、抗菌性能和耐受极端环境的能力；并对这一领域的发展前景和面临的挑战做了重点论述。

Chaoming Xie. et al. Mussel-Inspired Hydrogelsfor Self-Adhesive Bioelectronics. AdvancedFunctional Materials. 2020

DOI: 10.1002/adfm.201909954

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/adfm.201909954

4. JACS：另辟蹊径，光驱动水凝胶膨胀

将分子开关结合到有机结构中，在模拟生物系统复杂功能的刺激响应材料的化学设计领域引起了极大的兴趣。在暴露于可见光时会转变成螺吡喃部分的部花青染料（Merocyanine dyes）已经得到了广泛的研究，因为它们可以掺入水合共价网络中，当发生这种转化并引起体积收缩时，该水合共价网络会排出水。于此，美国西北大学Samuel I. Stupp等人报道了基于磺酸盐的水溶性光敏开关，与众所周知的系统（光照后体积会收缩）相反，该光敏开关在暴露于光子后会触发水凝胶的体积膨胀，而在黑暗条件下又以高度可逆的方式观察到收缩。

本文要点：

1）粗粒度的模拟表明，螺吡喃部分在聚合物网络中化学结构的细微变化可用于调整它们与水的相互作用，进而直接影响所观察到的光膨胀。

2）利用pH值控制和在较低临界溶液温度下不同的聚合物结构，研究人员能够开发出具有高度可调体积膨胀的水凝胶。此处开发的系统的新型分子功能导致材料在植物中观察到负趋光性，并能扩大水凝胶作为传感器、软机器人和驱动器的潜在应用。

Chuang Li, et al. Light-Driven Expansion ofSpiropyran Hydrogels. Journal of the American Chemical Society 2020.

DOI: 10.1021/jacs.0c02201

https://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/jacs.0c02201

5. Science Advances：阳离子诱导蛋白质基水凝胶的形状编程和形变

能够记忆临时形状并响应刺激而变形的智能材料具有革新医学和机器人技术的潜力。目前，最常见的形状变形材料是基于聚合物，需要在硬相和软相之间切换。这些材料通常依赖于两个或多个网络骨架，共享相同的三维空间，或对小离子有化学反应。于此，威斯康星大学密尔沃基分校Ionel Popa和Luai R.Khoury等人介绍一种创新的方法来编程蛋白质水凝胶，并在室温下和水溶液中的诱导形状变化。

本文要点：

1）研究人员用血浆中最丰富的蛋白质血清白蛋白制成的水凝胶来演示该方法，这种水凝胶是以圆柱形或花朵的形式合成的。然后这些凝胶分别被编程成弹簧或环状。

2）通过Zn²⁺或Cu²⁺阳离子的吸附引起的刚度的明显变化（高达17倍）来执行编程。研究表明，随着阳离子扩散到水凝胶材料之外，这些程序化的生物材料然后可以变回其原始形状。此处展示的方法代表了一种创新的策略，可以对基于蛋白质的水凝胶进行编程，以使其充当致动器。

Khoury LR, et al.Cation-induced shape programming and morphing in protein-based hydrogels.Science Advances. 2020;6(18):eaba6112.

DOI: 10.1126/sciadv.aba6112

https://advances.sciencemag.org/content/6/18/eaba6112

6. AM：折纸设计的水凝胶多变形物作为多态开关的应用

变形材料在软机器人，智能设备等方面具有广阔的应用前景。在各种设计策略中，折纸结构被认为是从普通材料的平面设计中获得复杂3D配置和空前性能的强大工具。于此，浙江大学吴子良等人展示了一些kirigami设计用于复合水凝胶片材的可编程，多稳态3D配置。

本文要点：

1）通过光刻聚合，制造了多孔复合水凝胶片，其中软和活性水凝胶条在刚性和被动水凝胶框架中进行图案化。浸入水中时，由于溶胀不匹配，胶条弯曲到平面外。

2）在kirigami结构中，几通过引入切口破坏了几何连续性，因此变形自由度显着增加。通过控制每个条带的屈曲方向，可以在单个复合水凝胶中获得多种构型。也可以通过使用分层设计的折纸结构获得多层配置。电路的多接触开关是通过利用多层凝胶配置而设计的。

3）此外，通过在kirigami设计中引入手性来实现旋转模式。用于可编程变形的kirigami结构的多功能设计应适用于其他智能材料，从而有望应用于生物医学设备和柔性电子产品。

Hao, X. P., et al., Kirigami‐Design‐Enabled Hydrogel Multimorphs withApplication as a Multistate Switch. Adv. Mater. 2020, 2000781.

https://doi.org/10.1002/adma.202000781

生物医学应用

7. AM：一种可视化、可回收的微胶囊用于糖尿病治疗

微囊化β细胞移植为部分糖尿病患者提供了一种潜在的治疗方法。一旦移植，β细胞移植物可以帮助恢复血糖控制；然而，在移植失败的情况下定位和回收细胞可能会给手术带来挑战。在此，麻省理工学院Daniel G. Anderson等人开发了一种双功能纳米颗粒负载水凝胶微胶囊，该微胶囊能够在外加磁场下进行移植物回收。此外，该系统可通过磁共振成像(MRI)促进移植物定位，并将移植物从免疫系统中分离。

本文要点：

1）将含有活性胰岛的海藻酸钠水凝胶胶囊包裹的氧化铁纳米颗粒进行移植，比较含有不同配体功能化的纳米颗粒胶囊的体内外回收情况。含有与COOH包裹的纳米颗粒共囊化的胰岛的胶囊可使糖尿病小鼠血糖恢复正常至少6周，可通过MRI进行可视化，并且可以在磁场中回收。

2）通过磁辅助取回装置施加磁场90s有助于在手术植入后24小时快速取回高达94%(±3.1%)的移植体。这一策略有助于监测体内细胞胶囊的位置，便于移植生命期结束时移植物的移除，并可能适用于许多微囊化的细胞移植系统。

Derfogail Delcassian, et al. MagneticRetrieval of Encapsulated Beta Cell Transplants from Diabetic Mice UsingDual-Function MRI Visible  and Retrievable Microcapsules, Adv. Mater.,2020.

DOI: 10.1002/adma.201904502

https://doi.org/10.1002/adma.201904502

8. Adv. Sci.：受苹果皮干燥卷曲启发，基于水凝胶构建仿生微血管！

科学技术的发展常常借鉴自然现象。在此，上海交通大学张余光、Xiaoming Sun、Wenguo Cui，芬兰赫尔辛基大学Hélder A. Santos等人受苹果皮干燥后自发卷曲成中空小管的启发，利用平面材料在上下两层收缩性和膨胀率不同的驱动下卷曲来制备微尺度空心小管(MHTs)，提出了基于水凝胶的 MHTs，用于仿生微血管，促进微循环，提高随意皮瓣成活率。该方法具有精度高、可控性好、可操作性强等特点，有望解决组织工程实践中微血管早期形成的难题。

本文要点：

1）综合考虑生物相容性、细胞毒性和降解性能，选用光交联明胶甲基丙烯酰胺(GelMA)或甲基丙烯酸化透明质酸。

2）由于不同形状的“苹果皮”形成不同的管状结构，利用相应形状的水凝胶，如Y形分支、吻合环和三角形环，制备了各种管道结构的MHTs。微血管支架的直径(50-500µm)可以通过调节水凝胶的浓度和交联时间来调节。

3）在此基础上，采用MHTs与人脐静脉内皮细胞共培养的方法，体外培养直径为50~500µm的仿生微血管。体内研究表明，它们在促进微循环和提高随意皮瓣存活率方面具有优异的性能。综上所述，该研究提出并验证了一种基于明胶、透明质酸等水凝胶材料的仿生三维自形成方法，用于构建具有高生物相容性和稳定性的仿生血管和微血管支架。

Liucheng Zhang, et al. ABiomimetic 3D-Self-Forming Approach for Microvascular Scaffolds, Adv. Sci.,2020.

DOI: 10.1002/advs.201903553

https://doi.org/10.1002/advs.201903553

9. AFM：基于褪黑素的仿生支架用于肌肉再生

创伤所致的容积性肌肉丢失（VML）因其发病率高、愈合时间长、持续时间长而直接影响患者的生活质量。组织工程支架已广泛应用于大面积肌肉损伤患者的肌肉再生。褪黑素(MLT)是松果腺分泌的一种生物活性物质，可通过抑制氧化应激和炎症来促进肌肉恢复。在此，上海交通大学袁伟恩、岳冰、Xinhua Qu等人利用巯基化透明质酸(HA-SH)、Ⅰ型胶原(COLⅠ)和聚己内酯/褪黑素(PCL/MLT)电纺膜制备了一种生物相容性支架。

本文要点：

1）通过将PCL/MLT电纺膜包封于HA-SH/COL水凝胶中，制备了一种仿生层状支架。这种新颖、易操作且经济高效的支架完美地模仿了天然肌肉的细胞外基质(ECM)和结构特征，具有适当的力学性能和刚度，并促进了血管化。

2）它能为C2C12细胞提供黏附位点，并诱导其增殖和分化。MLT被用来清除自由基，保护细胞免受氧化损伤。

3）此外，还建立了VML大鼠模型，评价其对肌肉再生的影响。结果表明，该支架对VML具有一定的实际应用价值。

Yang Xu, et al. Melatonin‐Based and Biomimetic Scaffold as Muscle–ECMImplant for Guiding Myogenic Differentiation of Volumetric Muscle Loss, Adv.Funct. Mater. 2020.

DOI: 10.1002/adfm.202002378

https://doi.org/10.1002/adfm.202002378

10. AFM：基于局部水凝胶递送系统的光热免疫治疗预防乳腺癌术后复发和转移

对于接受保乳手术的乳腺癌患者来说，有效的治疗以防止局部复发和转移是非常必要的。在此，四川大学魏霞蔚、钱志勇等人开发了一种基于近红外(NIR)刺激药物释放的温敏性PLEL水凝胶的局部注射治疗平台，以实现协同光热免疫治疗预防乳腺癌术后复发。

本文要点：

1）自组装多功能纳米粒(RIC NPs)由三种治疗成分组成，包括光热剂吲哚菁绿、TLR-7/8激动剂resiquimod(R848)和TLR-9激动剂CPG ODNs。RIC NPs被物理地结合到温敏性PLEL水凝胶中。

2）将包裹RIC NPs的PLEL水凝胶(RICNPs@PLEL)局部注射到肿瘤切除腔内进行局部光热治疗，以消融残留的肿瘤组织并产生肿瘤相关抗原。

3）同时，NIR还触发热响应水凝胶PLEL释放免疫成分CPG ODNs和R848。释放的免疫成分与肿瘤相关抗原一起，通过诱导有效和持续的抗肿瘤免疫效应，作为原位肿瘤疫苗用于术后免疫治疗。

总之，这项工作表明，基于局部水凝胶递送系统的光热免疫治疗在乳腺癌术后预防复发和转移方面具有很大的潜力。

Yan Peng Jia, et al.Multifunctional Nanoparticle Loaded Injectable Thermoresponsive Hydrogel as NIRControlled Release Platform for Local Photothermal Immunotherapy to PreventBreast Cancer Postoperative Recurrence and Metastases, Adv. Funct. Mater. 2020.

DOI: 10.1002/adfm.202001059

https://doi.org/10.1002/adfm.202001059

12. AFM：一种物理双网络水凝胶粘合剂用于多药耐药细菌感染、伤口闭合、伤口愈合

开发具有高愈合效率和光热抗菌活性的物理双网络（DN）可移除水凝胶粘合剂，以应对多药耐药细菌感染、伤口闭合和伤口愈合仍然是一个持续的挑战。在此，西安交通大学郭保林等人设计了一种生理条件下可注射的物理DN自愈性水凝胶粘合剂，以治疗多药耐药细菌感染和全层皮肤切口/缺损修复。

本文要点：

1）该水凝胶胶粘剂由邻苯二酚-Fe³⁺配位交联聚（癸二酸甘油酯）-co-聚（乙二醇）-g-邻苯二酚和四氢键交联脲嘧啶酮改性明胶组成。它具有优异的抗氧化性、近红外/pH响应性和形状适应性。此外，该水凝胶具有快速自愈、良好的组织粘附性、降解性、光热抗菌活性以及近红外辐射和/或酸性溶液洗涤辅助可去除性。

2）体内实验证明，该水凝胶对皮肤创伤有良好的止血作用，对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）杀伤率高，伤口闭合和皮肤切口愈合效果优于医用胶和手术缝合。特别是，它们可以通过调节炎症，加速胶原沉积，促进肉芽组织形成和血管化，显著促进全层皮肤缺损伤口的愈合。这些按需溶解和抗氧化的物理双网络水凝胶粘合剂是治疗体内MRSA感染、伤口闭合和伤口愈合的优秀多功能敷料。

Xin Zhao, et al. Physical Double‐Network Hydrogel Adhesives with Rapid Shape Adaptability, Fast Self‐Healing, Antioxidant and NIR/pH Stimulus‐Responsivenessfor Multidrug‐Resistant Bacterial Infection andRemovable Wound Dressing, Adv. Funct. Mater., 2020.

DOI: 10.1002/adfm.201910748

https://doi.org/10.1002/adfm.201910748

13. Biomaterials：用于siRNA介导的低温光热疗法的聚多巴胺涂层核酸纳米凝胶

光热疗法（PTT）通常需要将肿瘤病变的温度维持在50°C以上，这有可能诱发局部炎症和肿瘤转移。为了避免这些副作用，在PTT治疗期间在相对较低的温度（42–45℃）下获得有效的抗肿瘤功效至关重要。有鉴于此，上海交通大学张川、李跃华等研究人员，设计了一种聚多巴胺（PDA）涂层的核酸纳米凝胶，作为siRNA介导的低温PTT的治疗复合物。

本文要点

1）首先，靶向热休克蛋白70（Hsp70）的siRNA作为交联剂，通过核酸杂交引导DNA接枝的聚己内酯（DNA-g-PCL）组装成纳米级水凝胶颗粒。

2）此后，将获得的嵌入siRNA的纳米凝胶进一步涂上一层聚多巴胺薄层，这不仅可以保护纳米凝胶免于酶促降解，而且可以使纳米凝胶在近红外（NIR）光照射下具有出色的光热转化能力。

3）表面聚乙二醇化后，这种三重屏蔽siRNA递送复合物显示出在相对温和的条件下有效消融肿瘤的能力。 

Fei Ding, et al. Polydopamine-coated nucleicacid nanogel for siRNA-Mediated low-temperature photothermal therapy.Biomaterials, 2020.

DOI：10.1016/j.biomaterials.2020.119976

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0142961220302222

14. Science Advances：超分子前药水凝剂可作为免疫增强剂

免疫检查点阻断剂（ICB）在利用免疫系统对抗癌症方面显示出巨大的潜力。然而，只有一小部分患者可以直接从抗程序性细胞死亡蛋白1（aPD1）治疗中获益，并且这种治疗常常导致与免疫相关的不良反应。在这种情况下，美国约翰霍普金斯大学Honggang Cui和Fengyi Wan等人开发了一种用于局部递送ICBs的前药水凝胶剂，以增强宿主的抗肿瘤免疫系统。

本文要点：

1)研究人员发现这种无载体的治疗系统可以作为一个储库，用于延长喜树碱和aPD1抗体的肿瘤释放，从而形成一个促进PD-1阻断免疫应答的免疫刺激肿瘤微环境。

2）体内实验结果表明，这种联合化疗免疫疗法能诱导机体产生强大而持久的抗肿瘤免疫，诱导肿瘤消退，抑制肿瘤复发和转移。这项工作为使用小分子前药作为化疗药和载体唤醒和增强抗肿瘤免疫系统提供了重要的启示，从而改善了ICBs疗法。

Wang F, et al. Supramolecular prodrughydrogelator as an immune booster for checkpoint blocker–basedimmunotherapy. Science Advances. 2020;6(18):eaaz8985.

DOI: 10.1126/sciadv.aaz8985

https://advances.sciencemag.org/content/6/18/eaaz8985

15. Biomaterials：纳米纤维-水凝胶复合物对脊髓挫伤后神经组织修复再生的影响

脊髓损伤会导致神经组织的长期丢失，因为损伤部位的内源性神经组织修复和再生是有限的。在此美国约翰·霍普金斯大学Hai-QuanMao、美国西北大学MartinOudega、中山大学全大萍等人设计了一种具有界面结合的可注射纳米纤维-水凝胶复合物(NHC)，以提供机械强度和孔隙率，并在成年大鼠脊髓挫伤模型上观察了其对修复和神经组织再生的影响。

本文要点：

1）在NHC治疗28天后，挫伤脊髓节段的宽度是对照组的2倍。与对照组相比，NHC治疗组的M2/M1巨噬细胞比率高2倍，血管密度高5倍，未成熟神经元高2.6倍，轴突密度高2.4倍，胶质瘢痕也相似。

2）研究结果表明，NHC为挫伤脊髓提供了机械支持，并在没有任何外源性因素或细胞的情况下，支持损伤组织中促再生巨噬细胞极化、血管生成、轴突生长和神经再生。这些结果促使NHC和给药方案进一步优化，以充分发挥NHC用于治疗脊髓损伤的独特特性的潜力。

Xiaowei Li, et al. The effectof a nanofiber-hydrogel composite on neural tissue repair and regeneration inthe contused spinal cord, Biomaterials, 2020.

https://doi.org/10.1016/j.biomaterials.2020.119978