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ACS Nano：疏水聚合物标记的纳米颗粒可实现靶向蛋白质降解以用于癌症治疗

柚子

2025-03-14

靶向蛋白降解（TPD）策略能够选择性降解致病蛋白，其与传统小分子抑制剂相比具有非常显著的优势。代偿通路的激活导致小分子可能会产生复发和耐药，而TPD则可通过促进蛋白质降解来解决这一限制，以降低长期复发和耐药的可能性。然而，双功能TPD分子目前仍面临溶解度低、生物利用度差以及肿瘤特异性有限等挑战。有鉴于此，浦项科技大学Won Jong Kim开发了基于聚合物的纳米颗粒，其可通过疏水标记方法将TPD策略与纳米技术进行结合。

本文要点：

（1）疏水聚合物标记的纳米颗粒可通过结合模拟错误折叠蛋白质中的疏水残基的疏水聚合物促进靶向蛋白质降解。该系统结合了聚合物平台的降解和递送能力，可诱导蛋白质降解，并同时提高溶解度、稳定性和肿瘤靶向性。这些纳米颗粒是由雄激素受体配体（ARL）偶联的疏水聚乳酸（PLA）和亲水聚乙二醇（PEG）通过GSH切割的二硫键连接而成的嵌段共聚物所组成。

（2）在水溶液中，该嵌段共聚物（ARL-PLA-SS-PEG）可形成胶束，进而能够在还原性的细胞环境中发生降解。研究发现，该胶束可在体外对目标雄激素受体（AR）表现出显著的降解作用。在荷瘤小鼠模型中，该胶束能够在肿瘤内大量积累，并显著抑制肿瘤的生长。机制研究表明，该胶束介导的TPD是一种涉及蛋白酶体和自噬体的双重途径。综上所述，该研究构建了一种用于蛋白质降解的通用平台，能够为开发疾病特异性TPD分子提供一个新的策略。